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Ricerca e innovazione di botanical e fitoterapici

Alidans offre servizi per la ricerca, lo studio e l’investigazione del profilo farmacologico, nutrizionale, chimico, ecc. di botanical e fitoterapici applicando strumenti di virtual screening in silico associati a tecniche di high-throughput screening in vitro basato su cellule/recettori, in un approccio combinato di predizione in silico + validazione in vitro.

Aree di interesse:
  • Fitoterapici
  • Integratori alimentari
  • Dispositivi medici
  • Novel food
Razionale
Una preparazione botanica o fitoterapica contiene un numero molto elevato di fitocostituenti, appartenenti a varie classi chimiche, quali polifenoli, alcaloidi, carboidrati, proteine, terpeni, ecc. La predizione degli effetti biologici di un botanical o di un fitoterapico si basa sull’integrazione delle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di ciascun fitocostituente del botanical stesso.




Per ciascun fitocostituente, vengono stimati parametri che riflettono le sue proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche, per esempio:




L’integrazione di tutti i parametri dei fitocostituenti di un botanical dà un profilo biologico/terapeutico dell’intera preparazione botanica o fitoterapica, per esempio:


Esempi di applicazione
Le informazioni che si ottengono da questa ricerca possono essere utilizzate per:
 
Identificare nuove applicazioni terapeutiche
È noto che un botanical ha particolari proprietà che lo rendono adatto per l’uso in una determinata area terapeutica. L’approccio di predizione in silico + validazione in vitro proposto qui permette di identificare possibili interazioni con ulteriori recettori molecolari target. Conoscendo il ruolo che questi recettori svolgono in una particolare patologia/condizione, è possibile ipotizzare nuove applicazioni del botanical stesso.

Comprendere un meccanismo d’azione
Dall’uso tradizionale e/o dalla letteratura scientifica è noto che un botanical mostra determinati effetti farmacologici/nutraceutici, per esempio proprietà analgesiche. L’approccio di predizione in silico + validazione in vitro proposto qui individua i target molecolari coinvolti, che sono in grado di mediare gli effetti farmacologici/nutraceutici osservati, quali la trasmissione algesica (per esempio recettori degli oppioidi).
 
Identificare indicazioni terapeutiche per l’associazione di due o più botanical
È noto che un botanico A possiede determinate proprietà (per esempio un’attività antiinfiammatoria). È altrettanto noto che un botanical B mostra altre proprietà diverse (per esempio effetti antimicrobici). L’approccio di predizione in silico + validazione in vitro proposto qui permette di ipotizzare potenzialità di una combinazione dei due botanical A+B, per esempio, nel trattamento di infezioni del tratto urinario, bronchiti, ecc.
 
Investigare potenziali effetti collaterali
È noto che un botanical interagisce con determinati recettori molecolari che modulano particolari pathway. Conoscendo il ruolo fisiologico/farmacologico svolto da questi recettori molecolari, è possibile predire effetti collaterali indesiderati che possono insorgere dall’assunzione della preparazione botanica.
 
Identificare interazioni farmaci-botanical
Viene predetto che un botanical A interagisce con una certa popolazione di target recettoriali. Viene inoltre predetto che il farmaco B interagisce con una popolazione di target differente. L’investigazione e la validazione dei loro meccanismi d’azione consente di ipotizzare potenziali effetti sinergici, antagonisti, additivi, così come effetti collaterali tra il farmaco ed il botanical.
 
Identificare effetti sinergici tra due o più botanical
I botanical A e B sono entrambi noti essere efficaci nel trattamento di una data condizione. L’investigazione e la validazione dei loro meccanismi d’azione ha rivelato che essi interagiscono con due diverse popolazioni di recettori molecolari target, entrambe coinvolte nella mediazione della stessa patologia o condizione. Questo permette di ipotizzare l’instaurarsi di potenziali effetti sinergici, antagonisti o additivi tra i due botanical.
Lo stesso si applica anche a fitocostituenti diversi contenuti all’interno dello stesso botanical.
 
Comprendere la validità di un botanical nei confronti di una data condizione
Dalla letteratura scientifica o dall’uso tradizionale vi sono evidenze che un botanical sia utile nel trattamento di una condizione di interesse. L’investigazione e la validazione del suo meccanismo d’azione e delle interazioni con target molecolari può confermare che tale botanical sia adatto e valido per l’uso nei confronti di quella condizione.
 
Identificare quali fitocostituenti sono più efficaci nei confronti di una data condizione
Quando un botanical è noto possedere una certa efficacia nei confronti di una data condizione, il presente approccio può aiutare ad identificare quali fitocostituenti diano maggior contributo all’efficacia. Una volta identificati, potrebbe essere conveniente produrre un estratto botanico particolarmente arricchito dei quei fitocostituenti maggiormente attivi. Questo può essere realizzato progettando e controllando opportunamente le condizioni di estrazione.
 
Completare la caratterizzazione analitica di un botanical ed assegnare un ruolo a ciascun fitocomponente o classe di fitocomponenti
Talvolta la composizione fitochimica di un botanical non è completamente chiarita e nel suo fingerprint chimico possono essere riconosciute delle sostanze non identificate. Il presente approccio può aiutare ad assegnare un’identità alle sostanze ancora incognite ed a suggerire potenziali applicazioni terapeutiche.
Virtual screening in silico

Metabolismo gastro-intestinale:
- Predizione delle reazioni metaboliche e dei principali metaboliti
 
Assorbimento gastro-intestinale:
- Predizione della percentuale di assorbimento
 
Sistema circolatorio:

- Predizione del legame alle proteine plasmatiche
- Predizione della solubilità linfatica
 
Metabolismo:
- Predizione delle interazioni con il citocromo P450
- Predizione delle principali reazioni metaboliche di fase I e fase II
- Predizione dell’affinità per la glicoproteina P (P-gp)
 
Distribuzione dei metaboliti/fitocostituenti:
- Predizione del volume di distribuzione
- Predizione della clearance
- Predizione della permeabilità della barriera emato-encefalica (BEE)
 
Interazione con target molecolari:
- Predizione dei recettori molecolari target mediante ricerca per similarità molecolare (similarity searching)
- Predizione dei recettori molecolari target mediante molecular docking
- Predizione della cardiotossicità hERG

Associazione target/condizione:
- Identificazione delle patologie/condizioni associate ad un particolare target molecolare
 
Stima degli effetti biologici combinati:
- Predizione di potenziali effetti avversi causati da interazioni tra agenti attivi
- Attribuzione di effetti avversi causati da interazioni tra agenti attivi a particolari target molecolari
Test in vitro

Metabolismo gastro-intestinale:
- Valutazione della stabilità a seguito di digestione con fluidi gastro-intestinali artificiali
 
Assorbimento gastro-intestinale:

- Valutazione della permeabilità attraverso Caco-2
- Misurazione della solubilità in sistemi tampone
- Valutazione della permeabilità attraverso modelli tridimensionali di tessuti intestinali
 
Sistema circolatorio:
- Determinazione del legame alle proteine plasmatiche
- Misurazione della solubilità linfatica
 
Metabolismo:
- Valutazione della stabilità metabolica a seguito di incubazione con microsomi epatici o epatociti
- Identificazione dei metaboliti dopo incubazione con microsomi epatici o epatociti
 
Distribuzione dei metaboliti/fitocostituenti:
- Valutazione dell’efflusso mediato  dalla P-gp
- Determinazione della ripartizione in tessuti
 
Interazione con target molecolari:
- Esecuzione di saggi di binding ligando-recettore
- Esecuzione di saggi enzimatici
 
Stima degli effetti biologici combinati:
- Esecuzione su modelli tridimensionali di tessuti ricostruiti o su sistemi cellulari di test in vitro, quali:
espressione genica
espressione di proteine
investigazione strutturale mediante osservazione microscopica (TEM/SEM)
ALIDANS partecipa al progetto MASTER B, progetto finanziato nel quadro del POR FESR Toscana 2014-2020

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